氯吡格雷制备方法大全
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含有氯吡格雷和一种抗血栓形成药活性成分的新的组合物
本发明涉及一种包含活性成分组合的药物组合物，其中活性成分是氯吡格雷和阿司匹林，这两种成分以游离态或药学可接受盐的形式存在。
氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型物
本发明涉及一种新的斜方多晶型氯吡格雷硫酸氢盐（hydrogenosulfate declopidogrel或（＋）－（Ｓ－）－α－（２－氯苯基）－４，５，６，７－四氢噻嗯并［３，２－c］吡啶基－５－乙酸甲酯的硫酸氢盐及其制备方法。
含有乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐的单位剂型形药物组合物
本发明涉及具有盖伦单位剂型并且同时含有由乙酰水杨酸和氯吡格雷硫酸氢盐组成的具有抗血小板凝聚活性的活性成分的药物组合物。
制备氯吡格雷的方法和其中使用的中间体
可以通过如下方法以高产率制备旋光纯的氯吡格雷：使用旋光胺旋光拆分式(II)的化合物的外消旋形式，以形成式(III)的化合物或其酸加成盐的旋光形式；并将式(III)的化合物或其酸加成盐甲基化。
纳米粒氯吡格雷制剂
本发明涉及包含纳米粒氯吡格雷或其盐或衍生物的组合物，其具有改进的生物利用度。所述组合物的纳米粒氯吡格雷微粒具有小于约2000nm的有效平均粒径，其用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变。还可将氯吡格雷微粒配制为控释聚合包衣递药系统或基质递药系统。
纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
本发明涉及包含纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合或其盐或衍生物的组合物，其具改进的氯吡格雷生物利用度。所述组合物的纳米粒氯吡格雷微粒和任选纳米粒阿司匹林微粒的有效平均粒径小于约2000nm，其用于预防和治疗由血小板凝集引起的病变。还可将氯吡格雷和阿司匹林微粒配制为控释聚合物包衣递药系统或基质递药系统。
新型的S-氯吡格雷的树脂酸盐复合物及其制备方法
本发明是关于一种新型的(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光学异构体的树脂酸盐复合物，其中，(+)-氯吡格雷异构体与含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂相结合。该新型树脂酸盐复合物被认为具有如下优点：(1)它的化学结构稳定，和(2)它可以被制成对苦味药品味道(如强刺激、苦味和酸味)具有遮蔽效果的固态，因此不需要饮水。
包装盒(硫酸氯吡格雷片)
省略仰视图。
氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型
本发明提供了氯吡格雷硫酸氢盐的新晶型III、IV、V和VI以及无定形的氯吡格雷硫酸氢盐，以及它们的药物组合物，以及使用所述组合物进行治疗的方法。本发明还提供了新的制备形态I、形态II、形态III、形态IV、形态V、形态VI和无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的方法。
氯吡格雷的制备方法
氯吡格雷(1)的制备方法，包括使N，N′-二-4，5，6，7-四氢-[3，2-c]-噻吩并吡啶基甲烷(12)与式(13)的(R)-2-氯苯基乙酸衍生物反应，其中，X和R具有说明书中所述的含义。
制备氯吡格雷的方法
本发明公开了通式(I)噻吩并[3，2-c]吡啶衍生物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式及其盐的制备方法，其中苯环上的取代基X代表氢或卤原子，例如氟、氯、溴或碘。本发明还描述制备通式(II)化合物的外消旋或旋光活性(+)或(-)形式及其盐的方法，其中苯环上的取代基X代表氢或卤原子，例如氟、氯、溴或碘。由式(I)和(II)代表的化合物具有一个不对称的碳，因此，通过拆分外消旋中间体/终产物或者使用旋光活性中间体，可以得到旋光活性的式(I)或式(II)化合物。本发明的化合物是有药理活性的，具有显著的抗剧集和抗血
一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法
本发明涉及一种制备I型硫酸氯吡格雷的方法，包括如下步骤：在惰性气体保护与冰水冷却的条件下，向氯吡格雷盐的有机溶剂混合液中滴加碳酸钠/钾的水溶液，直至混合液的上层溶液pH值大于9；静置分层，用相同有机溶剂萃取水层，与有机相合并后干燥、浓缩得到游离的氯吡格雷碱；再溶于溶剂中，滴加化学计量的硫酸溶液，使氯吡格雷与硫酸成盐生成氯吡格雷硫酸氢盐，控制滴加时混合液的温度在-20～5℃之间；将混合液过滤，真空干燥，即可得到I型硫酸氯吡格雷。经X衍射、红外及DSC谱图等方法确定本发明提供的方法制备的硫酸氯吡格雷为I型晶型
复方氯吡格雷红曲提取物药物制剂及其应用
本发明涉及含有有效量的红曲提取物和至少一种抗血小板凝聚药物组成的药物组合物，特别是复方氯吡格雷红曲提取物药物制剂及其应用，必要时还可加入适量的保肝药物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
氯吡格雷及其盐的制备方法
本发明公开了一种氯吡格雷及其盐的制备方法，包括下列步骤：(a)以(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸为起始原料与甲醇进行酯化反应，采用硫酸或氯化亚砜作为催化剂，得到(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯；(b)使上述(-)-α-溴-(2-氯苯基)乙酸甲酯与4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2c]六氢吡啶在溶剂中在碱的作用下缩合生成氯吡格雷碱。将上述氯吡格雷碱与酸反应得到氯吡格雷盐。本发明通过简单的反应路线得到了高光学纯度、高收率的氯吡格雷碱。通过进一步的酸碱中和反应，本发明还可以得到经过提纯的氯吡格雷盐。
氯吡格雷新生产工艺
本发明公开了一种氯吡格雷新生产工艺，即生化合成工艺，解决了现有合成方法要进行重结晶拆分才能得到需要(S)-对映体的问题。本发明利用氰化物水解酶催化水解外消旋的有机氰化物成相应的具有高旋光度的有机酸，再经过系列反应直接合成(S)-对映体氯吡格雷，其工艺过程中不用拆分，因而收率高，成本低，简化了工艺。
I型硫酸氯吡格雷的合成方法
本发明公开了二种单一I晶型硫酸氯吡格雷的合成方法。技术方案一从不定型硫酸氯吡格雷制备I型硫酸氯吡格雷。技术方案二从氯吡格雷盐制备I型氯吡格雷。本发明两种方法制备的硫酸氯吡格雷根据x衍射、红外及熔点等方法确定，是一种单一晶型的I型硫酸氯吡格雷，本发明简便可靠。
(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)的制备方法
本发明涉及一种抗血栓药(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐(I型)的制备方法。在有机溶剂中，加入如式(I)所示的(+)-(S-)-氯吡格雷游离碱，于6～20℃温度条件下滴加质量浓度为10～100％的硫酸溶液，然后在50～65℃保温反应10min～1.5小时，再过滤分离得到所述的式(II)化合物，所述的硫酸溶液为硫酸溶于有机溶剂所得的溶液，所述的有机溶剂为下列之一或一种以上的混合物：甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚、叔丁基甲基醚或二氯甲烷，所述式(I)化合物与硫酸物质的量比为1∶0.95～
氯吡格雷及其盐的可注射组合物与其制备方法
本发明涉及氯吡格雷及其盐的可注射组合物与其制备方法，更确切为具有优异抑制血小板剧集效果的氯吡格雷及其盐的可注射组合物与其制备方法，该组合物包含增溶剂、助溶剂和缓冲溶液；该氯吡格雷及其盐的可注射组合物提供高于已知组合物的医疗效果，不仅显示更低的毒性，而且显示优异的氯吡格雷溶解性和室温稳定性，从而能够得到可溶解的或含有微细颗粒的静脉注射剂。
一种三氟柳和氯吡格雷的药物组合物
一种活性成分具有协同作用的药物组合物，活性成分为三氟柳和氯吡格雷，其中氯吡格雷以游离状态或药学上可接受盐的形式存在，该药物组合物可以用于稳定或不稳定心绞痛和心脑血管系统疾病。药理实验证明二者的联合使用明显优于单一成分对照组和安慰剂组，并且三氟柳和氯吡格雷的药物组合物血小板抑制率明显优于阿司匹林和氯吡格雷组合物，安全性的增加也适合患者长期使用。
氯吡格雷滴丸及其制备方法
本发明公开了一种治疗药物及其制备方法，特别是氯吡格雷滴丸及其制备方法。本发明以氯吡格雷为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成。本发明产品具有生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用小，且使用携带方便，更适宜于广大患者使用。
一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法
本发明公开了一种制备I型氯吡格雷硫酸氢盐的方法，包括下列步骤：a.得到氯吡格雷游离碱；b.向氯吡格雷游离碱中加入酮溶剂，向其中滴加硫酸，滴加完毕后升温至20～50℃保温搅拌，过滤并洗涤，湿品在50～55℃真空干燥，得到产物I型氯吡格雷硫酸氢盐，其中所述酮溶剂选自五碳酮或六碳酮。本发明对得到的I型氯吡格雷硫酸氢盐及含0.5％II型的I型氯吡格雷标样进行了2-Theta角12-14°对比测试，扫描所得的谱图显示本发明的样品不含有II型杂质。由此可见，用酮系列溶剂可以制备得到晶型纯度为100％的I型氯吡格雷硫酸
氯吡格雷之药学可接受的盐
本发明涉及(+)-(S)-氢溴酸氯吡格雷的六种新多晶型，它们在此称为多晶型“A型”、多晶型“B型”、多晶型“C型”、多晶型“D型”、多晶型“E型”和多晶型“F型”，以及(+)-(S)-萘磺酸氯吡格雷的两种新多晶型，它们在此称为多晶型“A型”和多晶型“B型”，这些多晶型相互之间的区别在于它们的粉末X射线图谱(XRPD)；还涉及苯磺酸氯吡格雷、对甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷盐；以及它们的制备方法。
氯吡格雷硫酸氢盐的多晶型
本发明提供了氯吡格雷硫酸氢盐的新晶型III、IV、V和VI以及无定形的氯吡格雷硫酸氢盐，以及它们的药物组合物，以及使用所述组合物进行治疗的方法。本发明还提供了新的制备形态I、形态II、形态III、形态IV、形态V、形态VI和无定形的氯吡格雷硫酸氢盐的方法。
氯吡格雷缓、控释制剂
本发明提供了口服给药的氯吡格雷缓、控释制剂。该制剂含有氯吡格雷或其药学上可接受的盐。按质量百分比氯吡格雷与起缓释作用辅料的比例为1∶0.01～1∶20，其他辅料适量。缓释基质选自纤维素及其衍生物、海藻酸盐、淀粉及其衍生物、聚丙烯树脂类、聚羧乙烯类及其他起缓释作用的辅料中的一种或几种的组合物。与速释制剂相比，本发明缓、控释制剂在24小时内能保持有效、平稳的血药浓度，提高疗效，避免了普通常释制剂服用后在血液中的峰谷现象，降低了不良反应的发生，达到稳定、持续起效的效果。
氯吡格雷硫酸盐的固体制剂及其制备方法
本发明涉及一种氯吡格雷硫酸盐的固体制剂以及其制备方法。该固体制剂中加入了甘油棕榈酸硬脂酸脂与微粉硅胶，并通过一种研磨等量递增法制备，有效地减少了氯吡格雷的右旋异构体转化为氯吡格雷左旋异构体，增加了固体制剂的稳定性和安全性。
结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物、其制备方法及含其的药物组合物
提供结晶氯吡格雷萘磺酸盐或其水合物，其制备方法以及含其的药物组合物。
氯吡格雷消旋体的拆分方法
本发明提供了一种氯吡格雷消旋体的拆分方法，包括如下步骤：(1)氯吡格雷消旋体与(R)-(-)樟脑磺酸在有机溶剂中于0～120℃反应，(S)-氯吡格雷优先反应并以固体形式从溶剂体系中析出(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐；(2)转化所述的(S)-氯吡格雷樟脑磺酸盐为(S)-氯吡格雷碱或(S)-氯吡格雷盐。本发明提供的拆分方法具有效率高，手性拆分试剂用量小、可循环利用、转化效率高(ee值99％以上)，拆分溶剂单一、价廉，拆分方法简单，可靠性及经济性明显，具有生产成本和环保优势，可应用于工业及商业化生产。
制备氯吡格雷的立体选择性方法
本发明涉及制备通式(Ia)化合物，其中X是卤素原子、或其可药用盐的方法，其中将式(II)化合物，其中X定义同上，Y和Z各自独立地表示离去基团，与旋光活性氨基醇反应，形成第一非对映异构体混合物。
氯吡格雷盐及其多晶型物
本发明涉及(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1，5-二磺酸盐或其多晶型物和/或水合物和/或溶剂化物，含有它们的药物组合物，以及使用它们来抑制血小板剧集的方法。
(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氢溴酸盐，即氯吡格雷氢溴酸盐的多晶型物
本发明涉及(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯氢溴酸盐的多晶型物B、C、和D，包含它们的药物组合物，及其用于抑制血小板剧集的使用方法。
一种氯吡格雷及其盐的新的制备方法
本发明提供了一种具有抗凝血作用的化合物的制备方法，尤其是一种新的制备氯吡格雷及其可药用盐的方法。过程包括四步：1.拆分消旋的邻氯苯甘氨酸甲酯(I)获得(+)I和(-)I，2.将(-)I消旋化得到消旋的物质I，3.重复第1和第2步，4.采用第1步得到的(+)I制备成为氯吡格雷，将所得到的氯吡格雷制成相应的盐。本发明提供的方法路线简单，循环周期短，成本低，所得的产品纯度高，用甲醇钠和浓硫酸代替氯化亚砜进行消旋酯化减少了反应的毒副作用和生产设备的腐蚀。
一种S-型氯吡格雷及其盐的制备方法
本发明提供了一种化合物的制备方法，尤其是制备S-型氯吡格雷及其可药用盐的方法。过程包括四步：1.拆分消旋的α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)乙酸甲酯(II)或其盐获得(+)-II和(-)-II或其盐，2.将(-)-II或其盐消旋化得到消旋的物质II，3.重复第1和第2步，4.采用第1步得到的(+)-II制备成为S-型氯吡格雷，将所得到的S-型氯吡格雷制成相应的盐。本发明提供的方法路线简单，循环周期短，成本低，所得的产品纯度高，用浓硫酸代替氯化亚砜减少了反应的毒副作用和生产设备的腐蚀。
(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐高熔点晶型I的制备方法
本发明属于化工制药技术领域，涉及(+)-(S-)-氯吡格雷硫酸氢盐高熔点晶型I的制备方法。将氯吡格雷游离碱溶于酮类溶剂，然后加入浓硫酸；有晶体析出后，加入醇类溶剂，搅拌结晶；过滤，用少量的酮类溶剂洗涤滤饼，抽干，真空干燥后即得氯吡格雷硫酸氢盐晶型I。该方法反应条件温和，操作简单，收率高，适于工业化生产。
硫酸氢氯吡格雷的制备方法
一种合成硫酸氢氯吡格雷化合物1的新方法，特别是其中间体N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯的合成，并提出消旋o-氯苯基甘氨酸甲酯对映体R，S的拆分新方法。所述中间体的合成是，将消旋的o-氯苯基甘氨酸化合物2拆分酯化，制得(S)-o-氯苯基甘氨酸甲酯化合物3；将2-溴乙酰基噻吩化合物5与化合物3缩合，制得N-[2-(2-噻吩基)-2-氧乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯化合物7，化合物7还原为N-[2-(2-噻吩基)-乙基]-2S-o-氯苯基甘氨酸甲酯，即中间体8；或者先将2-溴乙酰
适于药物制剂的氯吡格雷碱及其制备方法
本发明提供了适于药物制剂的氯吡格雷碱，及其制备方法。
氯吡格雷及其盐的制备方法
本发明提供了一种氯吡格雷及其盐的制备方法，属于医药和化工技术领域。它解决了现有氯吡格雷制备方法反应步骤多、工艺路线长、成本较高、纯度低等问题。本氯吡格雷的制备方法包括以下步骤：a.同步拆分消旋；b.(+)α-(2-噻吩乙胺基)-2-(2-氯苯)乙酸甲酯的制备；c.环化反应制得目标产物氯吡格雷。本氯吡格雷与酸在溶剂中成可药用的盐。本氯吡格雷及其盐的制备方法具有工艺简单，操作方便，成本较低，产物纯度较高的特点。
利用光学拆分制备S-(+)-氯吡格雷的方法
本发明涉及利用光学拆分来制备S-(+)-氯吡格雷的方法，更尤其是，涉及制备高光学纯度的下列式1代表的S-(+)-氯吡格雷的方法，通过使用(+)-辛可宁进行光学拆分，将氯吡格雷外消旋羧酸转化为非对映体盐，在酸性条件下，使用合适溶剂，从非对映体盐中提取S-(+)-氯吡格雷羧酸，而后使S-(+)-氯吡格雷羧酸与甲醇反应。
氯吡格雷及其盐的制备方法
本发明涉及一种S-型氯吡格雷及其硫酸氢盐的制备方法，通过将式(II)化合物R-邻氯扁桃与甲醇反应生成式(III)化合物R-邻氯扁桃酸甲酯，然后通过式(III)化合物R-邻氯扁桃酸甲酯与磺酰氯化合物在催化剂作用下反应生成式(IV)化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯，将获得的式(IV)化合物2-苯磺酸基-2(2-氯苯基)乙酸甲酯，与4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶盐酸盐在碱性条件下生成氯吡格雷游离碱，然后在浓硫酸作用下生成式(I)化合物氯吡格雷氢硫酸盐，该合成路线简单，节约成本，节省时间，降低能耗，提
氯吡格雷与聚阴离子的盐及其在制备药物制剂中的应用
本发明涉及活性成分氯吡格雷与聚阴离子的盐。该盐主要是无定形形式，该聚阴离子具有至少4个负电荷，优选具有7个以上负电荷，特别优选具有10个以上负电荷。氯吡格雷+HCl→氯吡格雷H++Cl-n氯吡格雷H++聚阴离子n-→氯吡格雷n聚阴离子↓
氯吡格雷的固体制剂及其制备方法
本发明涉及氯吡格雷的固体制剂及其制备方法，属于医药领域。本发明所解决的技术问题是防止氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体，以及氯吡格雷降解为氯吡格雷酸。具体地，是通过将氯吡格雷或其衍生物与β-环糊精混合粉碎过筛后，再按照常规制备固体制剂的方法进行制备而实现的。β-环糊精作为主药包裹剂，可以有效的防止氯吡格雷硫酸盐降解的问题，提高氯吡格雷硫酸盐右旋异构体的稳定性。稳定性实验结果显示：本发明氯吡格雷的固体制剂中的氯吡格雷左旋异构体和氯吡格雷酸在长期存放及加速实验时并没有明显增加，稳定性好，临床应用更安全。
一种HPLC法分析分离氯吡格雷中间体及其对映异构体的方法
本发明公开了一种氯吡格雷中间体及其对映异构体的分析与分离测定方法，采用纤维素类手性柱，以乙腈与磷酸/磷酸盐缓冲液(调至一定pH值)的混合溶液为流动相，用该方法可以快速的分离分析氯吡格雷以及含氯吡格雷制剂的对映异构体杂质。
氯吡格雷氢溴酸盐制剂及其制备方法
本发明涉及氯吡格雷氢溴酸盐的制剂及其制备方法。该制剂以氯吡格雷氢溴酸盐为活性成分，药物辅料润滑剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、助流剂组成。通过改进的直接压片或干法造粒的方法制备，有效地减少了异构体和水解产物的生成，本发明制剂毒性低、稳定性好。本发明方法简便，适合工业化生产。
(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐外消旋化的生产方法
本发明公开了一种(-)-(R)-氯吡格雷(-)-(R)-樟脑磺酸盐外消旋化的生产方法，它是以(-)-(R)-氯吡格雷的(-)-(R)-樟脑磺酸盐母液浓缩物在甲醇中与甲醇钠反应，替代了美国专利中的价格昂贵的叔丁醇和叔丁醇钾，再用乙酸乙酯提取浓缩，在异丙醇中成盐，得到高品质、高收率的硫酸氯吡格雷。本发明的氯吡格雷樟脑磺酸盐外消旋化生产方法具有工业操作简便，质量稳定，收率高的特点，更有利于大规模的工业化生产。
氯吡格雷硫酸复盐化合物及其制备方法
本发明提供一种氯吡格雷硫酸复盐，将硫酸氯吡格雷与MOR化合物以1∶1或1∶0.5的摩尔比在极性溶剂中混合(或将氯吡格雷与硫酸氢合物以1∶1的摩尔比混合)，反应完全后浓缩，加弱极性或非极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得氯吡格雷硫酸复盐。本发明提供的氯吡格雷硫酸复盐化合物分子结构中含有钠、钾、铵、铯离子中的任一种。本发明制备方法设计合理，工艺简单。通过本发明方法制备的氯吡格雷硫酸复盐具有稳定性好、对肠胃道刺激性小等特点。本发明的结构通式如上式。
一种含有氯吡格雷硫酸氢盐片和乙酰水杨酸片的片剂胶囊
本实用新型提供了一种使各活性成分互相不接触片剂胶囊，由胶囊和胶囊内的片剂组成，胶囊包括上囊体和下囊体，胶囊内至少含有一个氯吡格雷硫酸氢盐片和一个乙酰水杨酸片，而且上述二种片剂中的活性成分之间存在与二者均不发生物理或化学反应的原料或辅料组成的药剂学上的适当形式。优选的为还有一个不含活性成分的空白片。与现有技术相比具有如下优点：各成分间不会发生化学伍变和产生副产物，使产品的稳定性提高；本实用新型的产品非常适合工业化生产，患者的依从性很好。
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