1、单唾液酸四己糖神经节苷脂的纯化及有关物质测定方法研究
临床研究表明，单唾液酸四己糖神经节苷脂（GM1）有利于促进创伤性和血管性脑损伤的恢复，并对神经细胞有保护作用，是目前临床上治疗脑血管意外创伤、脑脊髓损伤和帕金森病的一线药物。GM1提取和纯化的工艺较为复杂，其原料药处于供不应求的状态；另外其纯化过程中极易残留高分子物质以及其他神经节苷脂类杂质。因此，建立一个简单、高效的提取纯化方法，获得高质量的GM1，探索出高灵敏度、高分辨率的检测方法对产品质量进行控制，具有重要的社会意义和经济价值。本课题建立并优化了阴离子（Q
SepharoseTMFast Flow）交换层析制备GM1的方法，并应用三批小规模的中试对所优化的方法进行了验证；对阴离子交换层析法制备的样品参照现有标准进行了化学和物理层面的鉴别和对比研究；同时进行了初步的安全性探讨；最后，新建了GM1的有关物质测定方法，为GM1的质量控制和有关物质深入研究提供了
2、神经节苷脂SM1a及其衍生物的全合成
神经节系列鞘糖脂在肿瘤细胞的异常表达越来越引起人们的关注,其作为肿瘤标志物可以帮助肿瘤的诊断、分类及预后判断等,因此与鞘糖脂相关的糖疫苗的研究与开发是目前糖化学和糖生物学的研究热点。内源性鞘糖脂SM1a是一种硫苷脂,其结构为Galp3GalNAcp4(3-O-sulfate)Galp4GlcCer。研究表明SM1a能被表皮癌细胞的特异性抗体AE3识别,预示其可能为潜在的肿瘤标志物。但生物体中SM1a含量少,且分离纯化困难,限制了其进一步的生物学研究,因此利用化学合成的手段进行该类化合物的制备是非常必要的。本文对天然产物SM1a及其衍生物的全合成的进行了研究,期望建立一种有效的神经节系列硫苷脂的合成策略,为该类化合物的生物学研究提供物质基础。对SM1a进行反合成分析,将其分为五个合成砌块,利用汇聚式合成策略制备了目标化合物SMla。为了考察神经酰胺部分的改变对活性的影响,用脂肪烃长链和丙基叠氮
3、猪脑中单唾液酸四己糖神经节苷脂提取工艺的研究
目前的GM1提取分离及纯化工艺复杂,所得产品中也通常残留一些高分子物质杂质及其他神经节苷脂杂质。因此,建立一个方便、快捷的提取方法,获得高纯度的GM1,具有重要的社会意义和经济价值。本课题以鲜猪脑为原材料分离纯化得到GM1,提取分离过程包括丙酮粉的制备、神经节苷脂的萃取、弱阴离子交换层析及凝胶排阻层析,并用氨基键合柱和二醇基柱两种高效液相色谱法和染色法对得到的样品与Sigma公司生产的GM1标准品进行了对照。结果显示,本方法得到的样品与标准品的物理化学性质一致,样品纯度高且不含毒害物质。本论文的主要研究内容如下：①提取分离。将鲜猪脑在冷丙酮中匀浆处理,去除组织中包含的水分和极性水溶性小分子物质,得到丙酮不溶物。丙酮不溶物经一定比例的氯仿-甲醇-水抽提除去中性脂类,上层甲醇-水溶液经旋转蒸发得到粗提取的样品水溶液,粗提取样品产率约为3.36%±0.64%。将所得的样品水溶
4、总神经节苷脂分离工艺的改进与优化
神经节苷脂(gangliosides，GLS)是存在于细胞膜表面的一类酸性鞘糖脂，在神经系统中含量最为丰富。单唾液酸四己糖神经节苷是迄今研究最为深入的神经节苷脂成份。GM1是人类细胞膜的天然成份，安全性高，耐受性良好，临床广泛应用于缺氧缺血性脑病、中枢神经系统损伤、神经退行性疾病如帕金森病、阿尔兹海默病、亨廷顿病，以及外周神经病变方面的治疗。总神经节苷脂是GM1生产过程中的第一中间体，是猪脑提取的产物，它的产量和质量是对提取效果的检验；同时总神经节苷脂又是转化工艺的底物，它的数量和质量对转化效果有直接影响，是后续GM1分离工艺的基础，也是影响最终产品收率和产品质量的重要环节。但是由于某些因素的影响，总神经节苷脂混合体批次量参差不齐，杂质含量偏高
5、CN101003553-能维护生理活性的从动物组织中提取神经节苷脂的方法-申请号2007100365829
6、CN101054417-神经节苷脂相关的重组抗体及其在肿瘤的诊断和治疗中的应用-申请号2007101021039
7、CN101108868-制备高纯度单唾液酸四己糖神经节苷脂的方法-申请号2007100495004
8、CN101177439-千克级规模高纯度单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备-申请号2007101950196
9、CN101270137-神经节苷脂的提取、纯化方法-申请号2007100554426
10、CN101328196-获得医用纯单唾液酸神经节苷脂GM1的方法-申请号2007101997807
11、CN101669937-一种银杏内酯神经节苷脂复合物及制备方法-申请号2009100934015
12、CN101732331A-一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠与谷氨酸的组合物-申请号2009100084769
13、CN101797261A-一种制备单唾液酸四己糖神经节苷脂GM1制剂的方法-申请号2010101415032
14、CN101838295A-一种利用具有特异识别功能色谱介质快速分离纯化神经节苷脂的工业化生产工艺-申请号2010101465633
15、CN101899074A-单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备方法以及单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液或冻干粉针-申请
16、CN102020684A-一种单唾液酸四己糖神经节苷脂的提取方法-申请号200910177575X
17、CN102093440A-一种猪脑水解蛋白与单唾液酸四己糖神经节苷脂联产工艺-申请号2010106093196
18、CN102154416A-一种固定化微生物细胞转化神经节苷脂的方法-申请号2010106092691
19、CN102202524A-含有DHA、瘤胃酸和神经节苷脂的营养组合物-申请号2008801261637
20、CN102225955A-一种安全高效的转化神经节苷脂GM1的方法-申请号2011100867446
21、CN102366408A-单唾液酸四己糖神经节苷脂钠脂质体注射剂-申请号2011102713283
22、CN102575275A-用于提取和纯化神经节苷脂的方法-申请号2010800407713
23、CN102641281A-一种注射用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠及其制备方法-申请号2011100438309
24、CN102731584A-一种单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备方法-申请号2012100760424
25、CN102949719A-静脉注射免疫球蛋白抑制霍乱毒素和半乳糖凝集素-1结合到神经节苷脂GM1-申请号201210130585X
26、CN102988284A-一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液的制备方法-申请号2012105387026
27、CN103012586A-识别N-乙醇酰GM3神经节苷脂的重组抗体和片段以及其在肿瘤诊断和治疗上的应用-申请号2012105172626
28、CN103087120A-单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备方法及其应用-申请号2013100598896
29、CN103251651A-一种动物神经节苷脂与脑苷脂提取方法与其应用-申请号2013101872296
30、CN103524572A-高纯度单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的制法-申请号2012103549670
31、CN103788144A-单唾液酸四已糖神经节苷脂GM1制剂的制备方法及超滤装置-申请号2011100911896
32、CN103800373A-提高神经节苷脂含量的鹿骨提取物的制备方法-申请号2013100121995
33、CN103951715A-单唾液酸神经节苷脂GM1-申请号2014101972195
34、CN103961309A-一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠制剂及其制备方法-申请号2013100398777
35、CN104004801A-一种制备单唾液酸四己糖神经节苷脂的方法-申请号2014102548260
36、CN104136463A-具有对于神经节苷脂的双重特异性的重组抗体以及其用途-申请号2013800119137
37、CN104151372A-单唾液酸四已糖神经节苷脂钠GM1原料的制备方法-申请号2014103685405
38、CN104195200A-一种运用重组唾液酸酶转化多唾液酸神经节苷脂制备单唾液四己糖神经节苷脂的方法-申请号2014104413056
39、CN104342469A-一种生物转化制备单唾液酸四己糖神经节苷脂的方法-申请号2013103325161
40、CN104473885A-一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠无菌粉针注射剂-申请号2014107480673
41、CN104490837A-单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的口服制剂-申请号2014108491849
42、CN105111253A-一种提取分离神经节苷脂的方法-申请号2015105980640
43、CN105142645A-神经节苷脂组合物-申请号2014800146533
44、CN105339390A-靶向O-乙酰化的GD2神经节苷脂作为针对癌症干细胞的新型治疗和诊断策略-申请号2014800334778
45、CN105440089A-一种神经节苷脂提取物及其制备方法-申请号2016100300382
46、CN105707720A-以鹿皮和神经节苷脂为原料制备食品制品的方法-申请号2016102297261
47、CN106029698A-具有促凋亡活性的抗GD2-O-乙酰化神经节苷脂的抗体-申请号2014800714851
48、CN106103467A-与细胞膜神经节苷脂相互作用的嵌合肽-申请号2015800133769
49、CN106133522A-在体外试验系统中用于使细胞对肉毒神经毒素的敏感性标准化和增加的神经节苷脂-申请号2015800092928
50、CN106309410A-一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠缓释胶囊及其制备方法-申请号2016108946415
51、CN106349303A-一种神经节苷脂提取物的制备方法-申请号2016107448249
52、CN106361718A-单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的结肠靶向生物粘附片-申请号2016108942452
53、CN106414472A-用于靶向癌症和产生抗体的抗神经节苷脂化合物-申请号2014800738381
54、CN106466298A-一种单唾液酸四己糖神经节苷脂修饰的重组脂蛋白及其应用-申请号2016106145874
55、CN106619545A-在胃肠道稳定的单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服制剂及制备方法-申请号201610894642X
56、CN106905387A-一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的制备方法-申请号2017101672495
57、CN106974889A-载药神经节苷脂胶束及其制备方法和应用-申请号2017101506211
58、CN106986902A-提高单唾液酸四己糖神经节苷脂钠成品纯度的精制方法-申请号2017101672508
59、CN107334729A-一种单唾液酸四己糖神经节苷脂钠口服液及其用途-申请号2016112176422
60、CN108404139A-低浓度单唾液酸四己糖神经节苷脂修饰的重组脂蛋白的制备方法及其应用-申请号2018100836990
61、CN108498523A-含不饱和脂肪酸链的神经节苷脂衍生物的制备方法及其应用-申请号2017101021850
62、CN108546276A-一种快速高效制备高纯度神经节苷脂的方法-申请号2018104981207
63、CN108815131A-一种神经节苷脂缓释片及其制备方法-申请号2018110596419
64、CN108822164A-高质量单唾液酸四己糖神经节苷脂钠的制备工艺-申请号201810498118X
65、CN109320566A-一种从猪脑髓中提取神经节苷脂的分离纯化制备方法-申请号2018109206972
66、CN1119190-一种含神经节苷脂为主的糖脂类物质的生产方法-申请号951115693
67、CN1122247-引发抗N-羟乙酰化神经节苷脂免疫反应的疫苗组合物及其应用-申请号941135063
68、CN1135756-用氟取代唾液酸的9位的神经节苷脂GM3类似物及其中间体-申请号951909088
69、CN1295077-用氟取代唾液酸的9位的神经节苷脂GM3类似物的中间体-申请号991100409
70、CN1341420-神经节苷脂和灯盏花提取物组成的药物和保健品及其应用-申请号011267097
71、CN1341434-神经节苷脂和银杏叶提取物组成的药物和保健品及其应用-申请号011264659
72、CN1353112-单唾液酸四己糖神经节苷脂的高纯度制备工艺-申请号001330772
73、CN1357243-一种富含神经节苷脂的保健奶和奶制品及其应用-申请号011391391
74、CN1370443-一种神经节苷脂和豆类食品的组合物及其应用-申请号021109311
75、CN1371690-引发抗N－羟乙酰化神经节苷脂免疫反应的疫苗组合物及其应用-申请号011440236
76、CN1379034-一种制备单唾液酸四己糖神经节苷脂制剂的方法-申请号021113874
77、CN1400216-一种从动物组织中提取神经节苷脂的方法-申请号011263415
78、CN1413587-神经节苷脂在制备抗癫痫药物中的应用-申请号011319984
79、CN1415756-单唾液酸四己糖神经节苷脂GM1的制备方法-申请号011320524
80、CN1507452-用于治疗过度表达神经节苷脂的肿瘤的免疫治疗组合物-申请号028084330
81、CN1517094-单唾液酸四已糖神经节苷脂脂质体复合物制剂-申请号031011543
82、CN1535282-神经节苷脂相关的重组抗体及其在肿瘤的诊断和治疗中的应用-申请号028086309
83、CN1535974-一种生产以神经节苷脂为主的糖脂类物质的方法-申请号031161790
84、CN1570080-单唾液酸四己糖神经节苷脂的制备方法-申请号2004100182805
85、CN1634090-神经节苷脂GD1b的抗神经细胞凋亡作用及其应用-申请号2004100885143
86、CN1659177-具有修饰的酰基官能团的神经节苷脂-申请号03813571X
87、CN1736385-含神经节苷脂和肌醇磷酸和或肌醇的组合物及其应用-申请号2004100538294
88、CN1736898-由动物脑组织提取神经节苷脂过程中产生的废水处理方法-申请号2005100279595
89、CN1753691-用于皮下施用的基于神经节苷脂的疫苗组合物-申请号2004800052015
90、CN1799552-单唾液酸四己糖神经节苷脂钠制剂的制备方法-申请号2005100106026
91、CN1809592-识别N－乙醇酰GM3神经节苷脂的重组抗体和片段以及其在肿瘤诊断和治疗上的应用-申请号2004800174578
92、CN1813774-一种含有神经节苷脂和三价铬的组合物及其应用-申请号2005100237408
93、CN1814610-大批量高纯度神经节苷脂化合物的制备方法-申请号2005100131738
94、CN1939315-单唾液酸四己糖神经节苷脂固体脂质纳米粒及其制备方法-申请号2005100865341
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